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癌症基因治疗历史 基因治疗概念的提出实际上是紧跟着重组DNA技术的成熟。早在1980年就有人试图用磷酸钙介导基因转移来治疗由于血红蛋白异常所引起的地中海贫血，但因为血红蛋白的两条链是由两个不同的基因所编码、并经一系列复杂的机制组合而成的，这样一种相对复杂的疾病作为基因治疗的初次试验，显然只能是以失败而告终，而且磷酸钙转化法的效率也太低。80年代初建立的重组逆转录病毒体系为基因治疗提供了高效率的转染载体，为基因治疗提供了一个基本的工具。到1989年5月22日美国国立癌症研究所的Rosenberg等首次将细菌编码的外源基因——新霉素抗性基因(neomycinR)用逆转录病毒载体导入肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes，TIL)。这种体外修饰过的肿瘤浸润淋巴细胞再输回至体内后，5例受试者都能在血循环中持续检测到新霉素抗性基因达3个星期之久。这一试验首次验证了改变人体细胞遗传物质的可行性。Anderson等则于1990年9月14日开始了第一次真正用于人类疾病的基因治疗，两例因腺苷脱氨酶(adenosinedeaminase，ADA)缺失所致联合免疫缺陷的女孩经逆转录病毒载体转导该酶基因入骨髓细胞而获救，且至今仍然健康地存活。这一工作把基因治疗从理论和动物实验真正地带入到临床实践，开辟了基因治疗一个新的时代。 在早期，基因治疗的概念比较局限，实质上是指遗传缺失基因的补充疗法，主要被应用于单基因遗传病的治疗，如肺囊性纤维变性(cysticfibrosis)和腺苷脱氨酶缺失所致重症免疫缺陷综合征(adenosinedeaminasedeficientseverecombinedimmuno-deficiencysyndrome)。通过导入特定的正常基因到含突变的丧失功能的基因的细胞，就可重建基因的正常功能。事实上，只有少于0．5％的人患有由单基因缺陷所致的遗传病，而几乎所有人都会患上获得性遗传病(acquiredgeneticdiseases)。癌症就是这样一种由多基因参与的、多步骤形成的疾病。 所以早期的基因治疗申请报告多是以单基因遗传病作为对象，但后来肿瘤的基因治疗很快成为热点。在1986年，Rosenberg等就已开始用IL-2诱导扩增的TIL来进行恶性肿瘤的免疫治疗，但第一例恶性肿瘤的基因治疗则始于1991年1月29日，是Rosenberg小组在TIL／新霉素标记基因治疗的基础之上，将肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)基因经逆转录病毒载体在体外转染入TIL来进行晚期黑色素瘤的治疗”。现在美国FDA(联邦食品药品管理局)所收到的基因治疗申请报告中，肿瘤的基因治疗已远远超过遗传病。其中原因除了肿瘤发病率高、危害严重之外，还可能因为恶性肿瘤多为终末期疾患，尝试一种新的疗法易于被接受，较少伦理上的问题。 正是由于这种伦理学上的考虑，早期基因治疗的概念在紧接着重组DNA技术被提出来之后，曾经引起社会广泛的关注，高度重视对人体遗传物质的修饰可能带来的负面后果，不少国家甚至通过立法对重组DNA技术的应用加以严格限制，也直接影响了基因治疗理论和技术的发展。到90年代初，随着一些基因治疗工期(安全性)临床试验方案的成功，基因治疗进入了一个飞速发展的时期，各种基础研究和临床试验大量开展，为基因治疗的研究进入一个更理性化的时代打下了基础。
正是因为多年的大胆探索和实践，基因治疗现在可以说已经告别了婴儿时代，正逐步走向成熟。到目前为止，全世界已有逾三百份基因治疗临床试验项目在开展，并且其中一部分已是临床Ⅱ期和Ⅲ期试验，可望于近年内获取大量可靠的临床研究资料。 |