癌转移是肿瘤细胞从原发部位进入体液循环，最后穿过管壁在靶器官定位，并在该处增殖成转移癌。已经发现癌转移是一个多步骤、多阶段、多基因的复杂过程，是癌症患者死亡的主要原因。因此如何控制癌转移是决定预后的关键因素。对癌转移机制研究也成为当今国内外的研究热点之一。
　　视黄酸(retinoic acid,RA)是一类天然的和合成的维生素A衍生物，它包括反式视黄酸(如ATRA)、顺式视黄酸(如9-cisRA和13-cisRA)以及维胺酸(HPR)等。作为诱导分化剂，视黄酸已成功地用于治疗急性早幼粒细胞白血病等^〔1〕。此外RA还能抑制某些肿瘤细胞的侵袭和转移。本文结合我们近期的研究成果，概述这方面的研究进展。

1视黄酸与细胞粘附
　　细胞粘附对胚胎发育和维持正常组织的结构功能至关重要，细胞转化时细胞粘附能力发生异常而出现侵袭转移能力。一般认为肿瘤细胞的同质性粘附降低，异质性粘附增强。Cilenti^〔2〕研究5株人甲状腺癌细胞株，发现RA能使其中4株细胞的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达增加，且有时间依赖性，是可逆的；RA与干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)联用有协同作用。目前已清楚RA是通过激活视黄酸受体(RARα、RARβ、RARγ)和视黄素X受体(RXRα、RXRβ、RXRγ)，这些受体结合到视黄酸应答元件(RARE)上，从而调节靶基因的表达^〔3〕。在ICAM-1基因的上游就有与RARE同源的序列，该序列在体外能与RARα/RXRs异源二聚体结合，这个序列的基因突变还会影响RA对ICAM-1基因表达的诱导^〔2〕。Ryuto^〔4〕和Ryers^〔5〕发现ATRA可使同质性粘附能力低的人肾高转移细胞株M-1、M-3、M-8和人乳腺癌细胞株SKRB3的细胞间粘附能力提高，细胞由分散生长转为成簇生长。这种变化与ATRA能使β-catenin的酪氨酸残基迅速去磷酸化而保持β-catenin的稳定性有关，通过改变E-cadherin/β-catenin的分布，使其从均匀分布于细胞浆向细胞间连接区集中。E-cadherin/β-catenin复合物具有抑制细胞侵袭的作用，在肿瘤细胞中这种功能丧失，RA虽不能改变该复合物的结构，却能恢复其抑制细胞侵袭的功能^〔6〕。Magli^〔7〕也报告ATRA和13-cisRA能提高白血病HMC-1细胞的粘附能力，造成细胞凝集。可见RA能提高肿瘤细胞的同质性粘附，阻止肿瘤细胞从肿块脱落。
　　虽然RA在体外能抑制肿瘤细胞对人工基底膜的侵袭能力，在动物体内也控制肿瘤细胞的实验性转移，但RA对肿瘤细胞的异质性粘附作用，报道不一致(见表1)。这是否与肿瘤细胞株或RA的类型有关，有待进一步探讨。Marchetti^〔8〕研究表是ATRA能使人早幼粒白血病细胞NB4对培养的人内皮细胞，内皮细胞基质的粘附能力增强。CD44是跨膜的细胞粘附调节蛋白，介导异质性粘附，其同分异构体CD44v6的表达与转移潜能呈正相关，RA能降低其表达水平，解除CD44v6的灶性分布，抑制细胞对细胞外基质(ECM)的粘附力^〔9〕。我们以羊膜作为粘附对象，发现ATRA能使胃癌细胞株MGc80-3、SGC-7901、BGC-823和MKN-45的粘附力迅速提高，但随ATRA作用时间延长粘附力逐渐减弱，表明RA对细胞异质性粘附能力的影响也具有时间依赖性^〔10〕。

2视黄酸与细胞外基质降解
　　癌细胞侵袭、转移时必须穿越ECM，即脉管的基底膜与间质结缔组织中的基质。当癌细胞与ECM粘附后，首先对ECM进行酶降解，然后细胞才能移出。研究表明癌细胞的侵袭、转移能力与血浆纤维蛋白溶酶原激活因子(PA)关系密切，尤其是尿激酶型PA(u-PA)。PA属于丝氨酸蛋白酶类，其生理功能是将纤维蛋白溶酶原激活成纤维蛋白溶酶，来降解血凝块中的纤维蛋白和ECM中的LN、FN和蛋白多糖中的蛋白核心等。分泌PA的细胞通常也同时产生PA的抑制物PA1，PA/PAI在体内维持一定的动态平衡。Kim^〔15〕报道HPR在提高前列腺癌TSU-PR1和PC-3细胞株的uPA和PAI-1蛋白表达水平的同时，却抑制uPA的蛋白溶解活性，从而减轻细胞对ECM的降解。
　　金属蛋白酶(MMP)是另一类与肿瘤侵袭、转移相关的蛋白水解酶，包括间质胶原酶(又称I型胶原酶或MMP1)、多型核胶原酶(MMP8)和Ⅳ型胶原酶(又称明胶酶)等。Dahiya等发现13-cisRA除了能抑制人前列腺癌细胞株LNCaP生长、使其裸鼠致瘤性及软琼脂克隆形成能力下降外，还能使Ⅳ型胶原酶的活性下降50％^〔13〕。RA使胃癌细胞株MKN45H对基底膜胶(Matrigel)的粘附能力下降，明胶酶的分泌能力降低^〔16〕。通过DNA-RNA斑点杂交发现人肺癌细胞株PGCL3经ATRA处理后，人组织金属蛋白酶抑制剂基因Timp-1和Timp-2的表达有一定水平的提高^〔17〕。
　　β-葡萄糖醛酸酶在细胞发生恶性转化时，其表达水平增高，尤其是在转移能力高的低分化癌中该酶表达水平更高。β-葡萄糖醛酸酶是粗面内质网合成的一种糖苷酶，能催化蛋白聚糖β-糖苷链的分解，破坏基底膜而促进肿瘤的侵袭和转移。我们在实验中发现10⁶mol/L的ATRA能使胃癌细胞株MGc80-3、BGC-823、SGC-7901和MKN-45细胞分泌β-葡萄糖醛酸酶的能力降低，从而抑制其侵袭、转移能力。

3视黄酸与细胞移动
　　细胞移动能力是癌细胞完成侵袭、转移的重要因素之一。侵袭转移能力高的细胞往往具有活跃的细胞移动能力。ATRA能抑制人肾癌细胞穿过血管内皮细胞层和胶原膜^〔4〕。13-cisRA能使人前列腺癌细胞株LNCaP穿过重组基底膜的能力下降，细胞骨架发生变化，这与RA诱导其受体RXRα的表达升高有关^〔13〕。RA还能通过改变微管的组装而降低人肺癌CH27细胞株在体外的转移能力^〔18〕。Carter^〔19〕等用ATRA或13-cisRA处理腺癌细胞RL95-2研究F-actin的变化，发现13-cisRA和低浓度的ATRA能使F-actin重新组装，原来分布在细胞边缘的F-actin经RA诱导后分布于整个细胞，而且高浓度的ATRA还能诱导新的F-actin形成，使细胞体积增大，从而影响细胞的运动能力。韩立群等^〔11〕用维胺酸处理人鼻咽癌细胞母系CNE-2Z及其不同侵袭转移潜能的L2、H2和L4亚系后，光镜下无明显的组织学变化，扫描电镜见肿瘤细胞表面泡状伪足减少或消失，代之以丰富的、排列规则的丝状伪足，透射电镜见部分胞浆和伪足内有粗大的应力纤维束，表明细胞骨架发生了重排。
　　nm23基因在多种实验性肿瘤和人类肿瘤中是一种转移抑制基因，其产物为二磷酸核苷激酶(NDPK)，可能通过参与微管聚合影响细胞有丝分裂和细胞运动，并参与G蛋白的信号调节，转染nm23基因可以抑制肿瘤细胞的转移^〔20〕。一般认为RA能够上调nm23的表达水平，但Hsu^〔18〕等报道，RA处理人肺癌细胞CH27后，nm23蛋白表达下调，与此同时mts1蛋白表达水平也下降，而且nm23∶mts1之比始终升高，并且呈RA剂量依赖性。nm23和mtsl是一种相互作用的与转移表型相关的基因，共同调节细胞内微管的聚合与解聚，从而影响细胞的运动^〔21〕。我们采用Northernblot法检测上述4株胃癌细胞nm23和mtsl基因的表达情况，发现它们的基础水平不同，用ATRA处理后除SGC-7901的nm23基因表达升高外，其它3株细胞的nm23基因表达下调；但mts1基因的表达在4株细胞中却表现出较为一致的下调。说明ATRA可以引起nm23和mtsl基因表达变化，但其作用机制及相互间的关系，还有待进一步研究。

4视黄酸与血管形成
　　在肿瘤的早期阶段体内无新生血管形成，由于缺乏血液滋养，瘤体增长速度较慢，也不容易发生转移。但是肿瘤及其周围组织器官等会产生多种肿瘤血管生长因子(TAR)，在TAR作用下肿瘤原发灶形成微血管，微血管、毛细血管网与体循环相通，促进肿瘤细胞的转移。另外转移的肿瘤细胞到达靶器官后，也需要有新生血管的形成，才能增殖形成转移灶，并进一步向更远处转移。所以，血管形成与肿瘤转移关系极为密切。视黄酸能够抑制肿瘤血管的形成。给小鼠口服及腹腔注射ATRA、13-cisRA或9-cisRA能明显抑制乳腺癌细胞T47D和外阴癌细胞A431诱导的血管形成，在体外用这些RA处理T47D和A431细胞也能抑制血管形成能力，而且发现这种作用可能与RARα受体有关^〔22〕。RA对肿瘤血管形成的抑制作用，一方面是作用于肿瘤细胞本身，另一方面使内皮细胞对各种生长因子的刺激反应迟钝，从而影响内皮细胞的迁移和新生血管的形成^〔23〕。值得注意的是，小剂量的RA能抑制肿瘤血管的形成，而大剂量的RA(>2.0mg/kg)反而会促进肿瘤血管的产生^〔24〕，因此使用RA要控制剂量或与干扰素、肿瘤坏死因子等联用，以期达到协同治疗效果。

5结束语
　　尽管视黄酸与肿瘤转移关系的研究取得了很大进展，但是视黄酸只能抑制部分癌细胞的侵袭和转移，而对视黄酸不敏感的癌细胞结果却相反，如Tiberio^〔25〕等报道ATRA能提高SK-N-SH神经母细胞瘤细胞表达组织型PA(t-PA)，从而增强对基底膜的侵袭能力。因此，深入探讨视黄酸抑制肿瘤转移的作用机理，特别RAR和RXR介导的信号传导途径，对于阐明视黄酸的抗癌作用和开发合成视黄酸衍生物都有重大意义。（陈玉强，陈正明，吴乔，苏文金 癌症1999年6期)

细胞凋亡与肿瘤细胞的抗药性

　　肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性是肿瘤化疗失败的主要原因之一，因此，解决抗药性仍是有待解决的一大难题。随着对细胞凋亡(Programmed cell death,PCD,apoptosis)研究的深入，人们认识到PCD与肿瘤细胞的抗药性有着内在的密切关系，对PCD的抑制在抗药性的形成过程中起一定的作用^〔1，2〕。本文仅就细胞凋亡和肿瘤抗药性之间的关系研究作一综述。

1对细胞凋亡的耐受可产生对化疗药物的抗性
　　研究表明不少因素可抑制PCD，如细胞内在的存活因素，CSF类因子、NGF等；突变型p53、bcl-2、c-erB2/neu、bcr/abl、raf等凋亡抑制基因及其产物。这些因素的作用使细胞表现出对PCD的不敏感，也表现出对PCD诱导剂的抗性。McClay等^〔3〕研究发现对三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)抵抗的黑色素瘤细胞可以抵抗由TAM诱导的PCD，而敏感细胞不具备这一特异性。另外，抗药细胞也能抵抗由多种药物诱导的PCD。Robinson等^〔4〕研究发现抗药细胞中抗药基因1(mdr1)产物的过度表达，可延迟细胞对多种化疗药物诱导的凋亡的敏感性。因为mdr1产物的过度表达与细胞内碱性化有关；而在某些细胞中，酸化是凋亡过程必要的一个因素，所以mdr1产物可维持细胞存活的内在离子环境。Palissort等^〔5〕也发现HL-60/VCR可抵抗由非多药抗药性(MDR)系列药物诱发的PCD，可能的机制是bcl-2的过度表达和药物不能介导胞内pH的改变，而使细胞维持碱性化。可见，PCD和细胞的抗药性的确存在不同程度的内在联系。

2PCD与抗药性的内在联系
2.1凋亡相关基因与mdr基因
2.1.1　p53基因与mdr1基因：mdr1基因是人类肿瘤的多药抗药基因，由它编码的P-gp糖蛋白的外排药物功能是导致肿瘤细胞产生多药抗药性的重要原因。p53基因可调节mdr1基因的表达。Chin等^〔6，7〕将ras、突变型p53和人mdr1启动子CAT构建物共转染NIH3T3细胞，发现能激活mdr1启动子；其中ras的作用是非特异性的，而突变型p53的作用是特异性的。Strauss等^〔8〕研究发现mdr1下游启动子含有野生型p53(wtp53)特异性结合位点，wtp53可特异性抑制mdr1下游启动子的激活，wtp53的突变即可解除这种抑制。Lin等^〔9〕则证明了p53蛋白中第281位残基，即结合区(binding domain)的突变可特异性激活mdr1基因，并增强肿瘤的形成能力。可见，p53基因突变与mdr1过度表达和抗药性有密切关系。但也有相反结果的研究。Li等^〔10〕发现wtp53可增加内源性p53贫乏的KBv200细胞mdr1表达，使细胞内ADM积累下降；但用ADM和VCR治疗后，转导细胞的抗药性反而降低，其机制是转导细胞对p53依赖的PCD更加敏感了。所以p53对mdr1的作用是促进还是抑制，还有待更深的研究。mdm2基因是p53基因的拮抗基因，其产物可和p53蛋白结合而使p53蛋白失活^〔11〕。已有研究发现p53基因突变率很低的恶性肿瘤中，有高比例的mdm2的表达，它可抑制p53的转录，从而促进肿瘤的发生和发展^〔12〕。mdm2基因可能与mdr1基因的活化有关，Kondo等^〔13〕证明mdm2基因能诱导mdr1和P-gp在U87MG细胞中表达，能使细胞抵抗由VP16或DOX引起的PCD。
2.1.2　其他癌基因与mdr基因：Chin等已证明了ras基因可非特异性地激活mdr1的表达，因为它还可增强鸡β-actin、RSV、SV40启动子的活性。Ras的活化和p53的突变一样，是肿瘤细胞最常见的事件，因此它们对mdr1的影响也就直接影响了肿瘤的MDR表型。
　　Kim等^〔14〕用转染实验证明了N-末端一半缺失的C-raf突变子22W可强烈激活mdr1启动子，这种激活与mdr1启动子的－197～－136含热休克元件(heat shock element,HSE)上游结构的区域有关，而只含HSE下游结构的mdr1缺陷结构则不能被22W激活。PKA抑制剂H－87可阻断这一激活过程。结果说明raf突变子和PKA依赖的途径可控制mdr基因的转录，其机制可能与热休克蛋白的活性有关。
　　Bhushan等^〔15〕发现敏感的KB细胞和小鼠S180细胞等接触MDR相关药物，如VCR后，其c-fosmRNA表达明显增加，同时细胞表现出抗药性。根据mdr1启动子含AP-1序列，并且c-jun过度表达的特征，作者推测c-fos可能和c-jun形成异二聚体，再与mdr1启动子特异性结合，调节mdr1的表达。
　　此外，也有报道表明N-myc的扩增与mdr1的下调有关，尚待进一步研究^〔16〕。1997年，Delaporte等^〔17〕研究发现myc基因与mdr3的表达相关，转染了c-myc的抗性中国仓鼠肺癌DC-3F/9-OH-E细胞可部分逆转其抗药性，这种逆转与P-gp1无关而与P-gp3相关，因为转染了mdr3基因的抗性细胞可逆转相同部分的MDR表型。进一步研究揭示myc的表达可正向调节P-gp3，且这种调节是通过下调P-gp1的活性来实现的。
2.2凋亡相关基因与非mdr依赖的抗药性
2.2.1　bcl-2基因家族：bcl-2是最重要的凋亡抑制基因，很多研究发现它的高表达能明显抑制肿瘤细胞的PCD，导致肿瘤细胞对多种化疗药物耐受，而且这种bcl-2介导的抗药性与mdr1基因的</S>表达无关^〔18〕。Lotem等^〔19〕报道M1白血病细胞表达高水平的bcl-2可导致细胞对多种因素诱导的PCD不敏感，而显示出对不同药物的高抗性，这种抗性与mdr1基因的活性无关，只与bcl-2调节的PCD有关。雌激素可以通过胞内bcl-2的基因产物P26bcl-2来调节PCD，它可增强P26bcl-2的表达，而使bcl-2/Bax的比例改变，从而降低敏感细胞MCF-7对PCD的敏感性，相应增加了MCF-7对紫杉醇(taxol)的抗性^〔20〕。此外，肿瘤对激素治疗产生抗性也可能与bcl-2的表达增高有关^〔21〕。
　　bcl-Xl是bcl-2家族中另一个PCD抑制基因，它的抑制机理可能是非bcl-2依赖的。Kuhl等^〔22〕证明bcl-Xl可导致P388/SPR细胞的非典型MDR表型，即该细胞对阿霉素(DOX)、依托泊甙(VP-16)、topo酶Ⅱ抑制剂、长春新碱(VCR)等多种药物交叉抵抗。这种交叉抗性是由bcl-X导致的，转染人的bcl-Xl基因，可使P388表现出与P388/SPR一样的交叉抗性，证明bcl-Xl确实可导致对多种药物的交叉抗性。
2.2.2　突变型p53基因：p53基因的突变是人类肿瘤中最常发生的一种现象，几乎所有的主要组织中均可发生p53的突变。不同肿瘤类型及不同组织起源的肿瘤p53基因突变类型各不相同，主要是碱基置换，还有碱基缺失、染色体重排、基因插入等，这些变化都可导致正常p53基因产物的失活。p53蛋白是作为细胞周期G₁检查点的蛋白起作用的，突变型p53蛋白则丧失这一功能，导致肿瘤细胞不能识别被抗癌药物损伤的DNA，而让其继续进入细胞周期，使肿瘤细胞产生对相应药物的抗性^〔23〕。Giannios等^〔24〕发现乳腺癌和卵巢癌细胞中bcl-2、HER2/neu和突变型p53或BRCA1高表达，这些遗传特征的改变可带来对化疗的抗性。考察其机制发现这种抗性主要与以上几种基因高表达使细胞对DNA损伤性药物诱导的PCD的敏感性降低有关。通过使用拮抗基因、野生型基因或反义核酸，可以逆转这种抗药性。
2.2.3　Fas(CD95)基因：Fas/FasL信号传导系统是细胞凋亡信号传导的重要途径之一。Fas活化受损可导致细胞对PCD的不敏感，进而也表现出对相关药物的抗性。1997年，Friesen等^〔25〕指出Fas/FasL的活化是药物诱导PCD的关键。对Fas抵抗和对DOX抵抗的白血病和成神经细胞瘤细胞可显示出对PCD的交叉抗性，且抗性细胞的Fas基因下调。在很多肿瘤细胞中，药物诱导PCD时可显示出FasL基因的上调，但是在此种抗性细胞中，这种上调完全被阻断，进而导致Fas/FasL活化不足而产生抗药性。这种抗药性与药物的吸收、排出及mdr1基因无关。结果说明完整的Fas/FasL系统在决定细胞敏感性上扮演了很重要的角色。
2.2.4其他基因：与肿瘤细胞抗药性有关的凋亡相关基因还有c-Ha-ras、C-erbB2等。Sabbatini等^〔26〕将c-Ha-ras和C-erbB2基因共转染进P-gp阴性的MCF-7-10A细胞中，发现细胞可获得MDR表型。1997年，DiSimone等^〔27〕发现ras转染的MCF-10A细胞较原亲本细胞更加抵抗顺铂(cisplatinum)，同时GSTπ表达增高，而其他抗性机制，如mdr1、MRP、LRP等均未发现有变化，于是推论：ras基因转染可通过增加GSTπ的表达来诱导对顺铂的抗性。
2.3凋亡相关基因与mdr基因共存的多机制抗药性
　　肿瘤细胞的抗药机制很复杂，往往几种机制可以共存于一种细胞中，相互作用，共同促进细胞对药物的抵抗。对凋亡的不敏感也能同经典的抗药机制如MDR、MRP、LRP、topo酶Ⅱ等共存。1997年，Huang等^〔28〕认为P-gp、MDR或LRP是人急粒白血病(AML)细胞多药抗性的“近端机制”(proximal mechanism)，而bcl-2bcl-Xl为其“远端机制”(distalmechanism)，两种机制可以共同存在于HL-60各种抗性细胞中，且互相促进。Bosanquet等^〔29〕也发现bcl-2和P-gp的表达密切正相关，共同决定了细胞对MDR诱导药物或PCD诱导药物的敏感性和抗性。Sonneveld等^〔30〕认为临床上多发性骨髓瘤的抗药性机制可能包括P-gp、LRP和抑制PCD的bcl-2的高表达且3种机制合并可增强抗药性。Guo等^〔31〕发现胰岛素样生长因子(IGF-I)可以促进MCLM结肠癌细胞的MDR表型，这种获得性抗药性与IGF-I促进细胞内mdr1、c-H-ras和锰超氧化歧化酶(MnSOD)的过度表达有关，从而细胞可以抵抗由细胞毒物质，如DOX、放线菌素D(ActD)、洛伐他丁(lovastatin)等引起的细胞凋亡或死亡而表达对它们的抗性。1997年，Liu等^〔32〕发现转染了e-erbB2原癌基因的人乳腺癌细胞MDA-MB-435有高度表达的c-erbB产物p185，而且可通过非mdr1途径抵抗紫杉醇的毒性。进一步研究发现mdr1产物p170的特异性抗体C219可与p185产生交叉反应，提示两者有同缘序列。在此研究的基础上，Yu和Liu等^〔33〕又发现p185和p170的同时高度表达可使MDA-MB-435抵抗taxol的毒性，两过程是独立的，但p170与p185协同可使抗性程度加大。

3通过诱导PCD，逆转抗药性
　　对PCD不敏感，可导致肿瘤细胞对相关药物产生抗性;反之，抗药细胞也能相应抵抗药物诱导的PCD，所以通过诱导细胞的PCD，可逆转细胞的抗药性。蛋白磷酸化抑制剂okadaic酸(OKA)可以选择性地加强VCR对敏感型和MDR型细胞的毒性，考察其机制时发现OKA可通过抑制蛋白磷酸化破坏有丝分裂纺锤体的功能，使细胞易于发生凋亡^〔34〕。Safingol是一种PKA抑制剂，能加强化疗药物诱导的PCD，并抑制P-gp磷酸化而部分逆转MDR^〔35〕。三苯氧胺可增强紫杉特尔(docetaxel)G₂/M阻断能力，即可以增强细胞对PCD的敏感性，这种增效作用是通过拮抗P-gp的活性而实现的；但在非P-gp细胞中，也存在同样的增效作用，提示增效作用可能与P-gp无关^〔36〕。后又有人研究了紫杉醇增效化疗的作用，也发现紫杉醇可有效加强DOX诱导的细胞毒性和PCD，这种作用与紫杉醇抑制PKC-α的质膜转运有关^〔37〕。
　　Malorni等^〔38〕发现肿瘤坏死因子(TNF)可增加人淋巴细胞瘤CEM/VBL10和CEM/VBL100细胞株对药物的敏感性，这种作用与PCD有关。作者表明TNF-α是表达p170的MDR细胞有效的PCD诱导剂，可增强MDR细胞对PCD的敏感性；同时抗性细胞中还伴随着谷胱苷肽(GSH)的减少，从而使细胞的解毒功能降低。Bhalla等^〔39〕也证明GM-CSF能通过刺激PCD途径加强阿糖胞苷(AraC)对AML的疗效。
　　利福霉素(rifampicin)是一种抗结核药，新近研究发现它可增强呲喃阿霉素(pirarubicin)对具有抗蒽环类抗生素特性的P388细胞的毒性。这种增效作用与胞内药物积累有关，同时也与增强利福霉素诱导的PCD和G₂/M阻断有关^〔40〕。
　　Ramachandran等^〔41〕发现DOX与泵阻断剂如维拉帕米(VRP)共孵育时，可增加DOX在抗性细胞P388/R84内的积累，同时还使抗性细胞易于发生PCD；此时mdr1或P-gp的表达均未见改变，但在凋亡过程中bcl-2发生了下调，此下调依赖于P-gp决定的胞内药物的滞留。结果说明标准MDR逆转剂VRP也可通过诱发PCD抑制基因bcl-2的下调来逆转MDR。总之，细胞凋亡与肿瘤的化学治疗和抗药性有密切联系，诱导肿瘤细胞凋亡已成为肿瘤化学治疗的新靶点，同时也是逆转抗药性的新途径，所以了解它们之间的相互关系具有特别重要的意义。（陈洁，潘启超 癌症1999年6期)