|
|
| 返回首页 | 药物新知 | 仪器设备 | 儿童肿瘤 | 腹水治疗 | 特殊病例 |
|
专业展示滋养细胞瘤研究动态，运用全人类智慧战胜滋养细胞瘤。 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
滋养细胞瘤治疗原则与策略 是中、西医相结合的综合治疗。 中医中药治疗是滋养细胞瘤的最重要的辅助治疗手段。 金米冲剂在滋养细胞瘤的治疗中，具有既治本又治标的作用，治本在于提高机体的免疫功能，治标在于消癌抑癌，即在提高免疫功能的基础进行消癌抑癌，与其他疗法相结合，则疗效更佳。 金米冲剂原方为江苏名中医曹筱晋祖传秘方，曹老毕身对此进行了探索，后经其学生——国务院特殊津贴享受者季光教授反复进行药物筛选，在治疗滋养细胞瘤等恶性肿瘤方面达到炉火纯青的地步。我们作为他们的门人在此基础上，采用现代科学手段进行药物有效成份提炼，研制成金米冲剂，本课题1995年列入江苏省八五、九五攻关课题，2000年荣获中华名医世纪高新科技成果论文金杯奖一等。 所谓引经药，即引药直达病灶处（即癌症处）的药物，滋养细胞瘤合剂作为一种特异性载体起到运载药物直达癌症处的作用。 与此同时，采用具有行气活血,涤痰化瘀作用的镇痛膏于癌块体表部位外敷，直接发挥祛毒散结作用。 许许多多被判决将于三个月、六个月内执行死刑命令的“绝症”患者，在江苏省通州市中医院肿瘤科却神奇般地返回到健康人的行列，事实说明，滋养细胞瘤不等于死亡，滋养细胞瘤晚期不等于生命的晚期。
妊娠滋养细胞肿瘤（GTT）源于妊娠胎盘绒毛滋养细胞，其本质是滋养细胞过度增生，根据滋养细胞增生程度、侵蚀能力及其它一些生物学特性的不同，又分成几种不同的肿瘤，包括： 葡萄胎（HM） 侵蚀性葡萄胎（IM） 绒毛膜癌（CC） 胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT） 这一组肿瘤除葡萄胎外均有恶性行为，亦称恶性滋养细胞肿瘤。本组肿瘤增生的滋养细胞可产生与正常妊娠滋养细胞相同的hCG，因此可用hCG 作为肿瘤标记物进行诊断、疗效评估及随访监测。 【流行病学】 滋养细胞肿瘤的确切发病率统计困难，亚洲尤其是东南亚国家及日本发病率明显高于欧美国家。在东南亚国家妊娠数与发病数比例为300:1-500:1，在欧美国家为2000:1-5000:1，在我国约为1290:1。在我国浙江、江西、福建、广东等地发病率偏高。本病多发生<20 岁和 >40 岁的妇女，在我国平均发病年龄为31.68 岁。 【病理学】 葡萄胎时绒毛水肿，绒毛干将水肿成泡状的分支绒毛连接在一起，形似成串的葡萄，因此而名为葡萄胎；根据有无胚胎及其附属物又可分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。镜下改变主要有：1.绒毛间质水肿，2.间质中血管稀少或消失，3.有滋养细胞增生。滋养细胞增生及分化程度可分轻、中、重三级，其与恶变间的关系尚难定论。 侵蚀性葡萄胎的病理特点是葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移至子宫以外的组织或器官，镜下改变除可见葡萄胎结构外，还可有程度不同的坏死，如能找到绒毛结构或退变的绒毛结构（绒毛鬼影），借此可与绒毛膜癌相鉴别。 绒毛膜癌（以下简称绒癌）病变始于子宫，可使子宫增大变软，病灶深在者可在子宫浆膜上见到紫蓝色结节，剖视子宫病灶可见局部呈暗红色，边界不甚清楚，组织脆并伴有出血坏死。绒癌早期发生转移，甚至有转移病灶重于子宫原发病灶者，转移病灶表现亦类似于子宫原发病灶。无论原发或转移病灶镜下均为大量增生及分化不良的滋养细胞，伴有出血及坏死，在任何部位均无法找到绒毛结构。 胎盘部位滋养细胞肿瘤临床较少见，病灶在宫腔内呈息肉样生长，也有呈弥漫性生长者，少数可向子宫肌层内浸润；病灶切面呈白色或淡黄色，质软，伴有小出血点。镜下主要为中间型滋养细胞，很少见到典型的合体滋养细胞或细胞滋养细胞；肿瘤细胞在子宫肌纤维束间浸润，而其平滑肌纤维并无变性，呈一种特征性的浸润生长。免疫组织化学试验见肿瘤细胞大多为hPL 阳性，少数为hCG 阳性。 【转移途径】 滋养细胞肿瘤除葡萄胎外均可发生血运转移。侵破血管的肿瘤细胞可经子宫静脉和卵巢静脉，在宫旁、卵巢等处滞留形成盆腔转移；当盆腔静脉被瘤栓阻塞，肿瘤细胞可随血液逆流，在阴道静脉丛内形成阴道转移；更多的肿瘤细胞可随静脉回流经右心到达肺，形成肺转移；当瘤细胞穿破肺静脉，可再随肺静脉经左心进入全身动脉循环，形成全身转移。宫旁、附件、阴道的转移均在静脉系统内发生称为静脉转移，肺转移以后可发生全身多系统的转移称为动脉转移。静脉转移发生在前，动脉转移发生在后。 滋养细胞肿瘤好发的转移部位依次是：肺、阴道、子宫旁、脑等组织。在侵蚀性葡萄胎中未见有消化道转移。 肺转移最多见，肿瘤细胞可来源于子宫病灶，也可来自肺内已有的转移病灶再侵破静脉的肿瘤细胞，而且肺内转移灶还可发生肺内的继发播散，因此肺内可发生重复转移，肺片常呈多病灶或早期转移灶与晚期转移灶并存的表现。 【临床表现】 （一）葡萄胎 1. 闭经及阴道出血 闭经的时间一般不长，平均8-12 周。闭经后有不规则阴道出血，一般量不多，多为陈旧血；偶有大出血者。阴道出血可造成贫血，出现相应的症状。如阴道出血中见到有水疱样组织物，可作为诊断的一个佐证。 2. 子宫异常增大 葡萄胎绒毛水肿及子宫内积血使子宫增大较正常妊娠时为快，常大于相应妊娠月份的子宫，因为子宫收缩而排出部分水疱样组织，偶有小于相应妊娠月份者。 3. 孕吐及妊高症 由于葡萄胎可产生大量的hCG，患者孕吐症状较正常妊娠为重，约半数的患者出现妊高症，偶有出现子痫及心力衰竭者。 4. 卵巢黄素囊肿 由于肿瘤细胞产生大量hCG，刺激卵巢性索间质细胞发生黄素化反应，形成卵巢黄素囊肿，多为双侧发生，一般无症状，偶有发生扭转者，可引起急腹症。 5. 甲亢 由于滋养细胞可产生绒毛促甲状腺素，同时hCG 本身也有促甲状腺功能亢进的作用，因此有10%的病人可伴有轻度的甲亢症状。 （二）侵蚀性葡萄胎 侵蚀性葡萄胎由葡萄胎发展而来，多在治疗后半年之内发生。 1. 阴道出血 葡萄胎清宫+ 周后仍有阴道出血、子宫复旧欠佳或恢复正常月经后再出现阴道不规则出血，是肿瘤在子宫内侵蚀所致。 2. 转移灶症状 转移是侵蚀性葡萄胎的最重要的临床表现。1)肺转移时出现咳血；2)宫颈、阴道转移时可发现紫蓝色结节，破溃时可引起大出血；3)盆腔内转移时在行妇科检查时可触及包块；4)脑转移时可出现头痛、恶心呕吐、抽搐或昏迷。 3. 腹部包块 检查子宫多大于正常。可有卵巢黄素囊肿：多为双侧发生。 （三）绒毛膜癌 绝大部分有葡萄胎病史，多发生在葡萄胎治疗结束1 年后；少数发生在足月分娩或流产以后。 1. 阴道出血 在足月分娩或流产以后，尤其是在葡萄胎治疗以后的病人中出现不规则阴道出血，出血量多少不定，呈酱色、恶臭。 2. 腹部包块及腹痛 肿瘤病灶致子宫不规则增大、柔软；子宫动脉供血丰富，触之有“猫喘”样感。病灶在盆腔内转移，或致卵巢黄素囊肿，都可形成腹部包块及腹痛。病灶侵蚀造成子宫穿孔或转移病灶破溃出血，均引起急腹症。 3. 转移灶表现 绒毛膜癌早期血运转移，因转移引起的症状而就医的病人不在少数。 （1）肺转移：可有胸痛、咳嗽、咳血等，肺片可见肺纹理增粗、棉球状、结节状、成片的粟粒状阴影。 （2）阴道转移：在阴道壁上见到紫蓝色结节，突出于阴道粘膜，触之为实质性的结节肿块。一旦破溃可引起致命性的大出血。 （3）脑转移：继发于肺转移以后，分为瘤栓期，脑瘤期及脑疝期。在瘤栓期可有一过性失明、失语、腿软跌倒等症状；脑瘤期转移瘤形成，可出现头痛、喷射样呕吐、偏瘫、失语、失明，甚至抽搐及昏迷等症状；脑疝期由于脑瘤压迫造成脑组织水肿，导致颅压增高，随时可造成脑疝而突然死亡。 （4）肝及其他内脏转移：多无特殊症状，但可因其穿破组织浆膜造成内出血，引起相应症状。 （四）胎盘部位滋养细胞肿瘤 继发于足月分娩、流产和葡萄胎。本病一般为良性，但也有高度恶性者。主要临床表现是闭经及不规则阴道出血，多为少量出血；盆腔检查多有子宫增大；hCG 测定含量不高。易误诊为先兆流产或滞留流产，常需诊刮病理检查确诊。 【辅助检查】 （一）病理检查 滋养细胞肿瘤的诊断并非绝对依靠病理检查，但在一些特殊的情况下，尤其是在恶性滋养细胞肿瘤的鉴别诊断中病理检查有其特殊意义。葡萄胎清宫所见的水疱样组织再结合病吏诊断多无问题。在侵蚀性葡萄胎与绒毛膜癌的鉴别诊断中病理镜下检查是否有绒毛结构至关重要，只要发现绒毛结构（包括“绒毛鬼影”）即应诊为侵蚀性葡萄胎，绒毛膜癌镜下仅见大量坏死及异形滋养细胞而决无绒毛结构。胎盘部位滋养细胞肿瘤镜下可见大量的中间型滋养细胞，缺乏典型的细胞滋养细胞和合体滋养细胞；免疫组化检查肿瘤细胞多呈hPL 阳性。 （二）血和尿hCG 测定 测定血或尿中hCG 水平对滋养细胞肿瘤的诊断、评估疗效、监测病情进展有其特殊价值。近年来已多采用放射免疫法测定ß-hCG 可减少与LH 的交叉反应。提高测定的灵敏度。单纯依靠hCG 水平鉴别滋养细胞肿瘤的类型是困难的，如能计算游离hCG /总hCG 的比值对鉴别良恶性滋养细胞肿瘤有一定意义。在进行疗效评估或监测病情时应做动态观察。对可疑脑转移者依靠测定脑脊液hCG 水平：血hCG 水平>1:60 时，应确诊为脑转移。 （三）B型超声波检查 在葡萄胎可见子宫增大，宫腔内充满密集强光点及散在的蜂窝状小暗区，呈“落雪状”影像，无胎儿及附属物影像。在恶性滋养细胞肿瘤可见子宫增大，宫壁有大小不等棉团状光团或不规则或暗区，暗区可相互沟通如“沼泽”，诊断宫壁浸润的符合率可达95%。 （四）其他影像学检查 对滋养细胞肿瘤患者行正、侧位肺片检查应列为常规，以期排除肺转移病灶。CT检查对发现肺、脑转移病灶有重要意义。磁共振成像（MRI）的软组织对比度好，显示子宫肌层有无浸润敏感，对诊断恶性滋养细胞肿瘤子宫肌层内的病灶较优越。宫腔碘油造影见宫壁边缘不整齐，甚可见有碘油进入肌层，则有助恶性滋养细胞肿瘤的诊断。盆腔动脉造影对鉴别恶性滋养细胞肿瘤有价值，造影中可见子宫动脉扭曲，有大量的毛细血管团出现，可见肌层中有肿瘤染色、动静脉瘘等影像学改变。 【诊断要点】 （一）葡萄胎 根据闭经、阴道出血、较重的妊娠反应及子宫异常增大等临床表现，结合hCG 水平异常增高和B 超检查的特殊影像等诊断多无困难。 表17 北京协和医院制订的恶性滋养细胞肿瘤分期
（二）侵蚀性葡萄胎 侵蚀性葡萄胎由葡萄胎发展而来，多在葡萄胎治疗后半年内发生。葡萄胎清除以后，除有较大卵巢黄素囊肿者，患者hCG 水平应在8-12 周内降至正常，以后恢复正常月经。葡萄胎清除12 周以后hCG 水平仍未降至正常者应诊为葡萄胎持续状态，并应密切观察：1.仍有阴道出血，且子宫复旧欠佳；2. hCG不再继续下降或下降后又复上升；3.在葡萄胎治疗后月经恢复，再出现不规则阴道出血或hCG 降至正常后再度升高且能排除再妊娠者，都应考虑侵蚀性葡萄胎发生。若有咳血且肺片发现阴影或有阴道紫蓝色结节等转移病灶发现则应确诊侵蚀性葡萄胎。 （三）绒毛膜癌 在足月产后、流产后、特别是在葡萄胎清宫1 年以后，再出现阴道持续性或间歇性不规则出血，检查发现子宫颈着色、子宫增大变软，检查hCG 异常增高且能除外妊娠情况则应考虑绒毛膜癌。特别是出现咳血且肺片有转移病灶阴影者，阴道内发现紫蓝色转移结节者，以及头痛、呕吐、CT 发现脑占位性病变且检查hCG升高应诊为绒毛膜癌。 【临床分期】 我国北京协和医院制订的恶性滋养细胞肿瘤的临床分期标准（表 17）于1982 年由世界卫生组织（WHO）推荐给国际妇产科联盟（FIGO），经讨论同意采纳作为国际统一分期标准，目前仍广泛应用于临床。于1991 年国际妇产科联盟（FIGO）参照其他的分类方法对这一分期方法进行了修订（表18），但其实用价值有待以后评价。表 18 1991年FIGO 修订的恶性滋养细胞肿瘤分期
目前认为关于恶性滋养细胞肿瘤预后的高危因素有：1.开始治疗前血hCG>105IU/L；2.开始治疗距末次妊娠间隔>4个月； 3.有肝、脑转移者；4.足月妊娠后发生的绒毛膜癌；5.以往治疗失败、复发的病例。【治疗】 （一）葡萄胎的治疗 葡萄胎一经确诊即应清宫，多采用低压吸宫较为安全，术前应做好输血准备，术中应充分扩张宫颈并选用大号吸管吸宫。手术应轻柔，并不要求一次即彻底完成以免造成大出血或子宫穿孔，可在1 周后再第二次清宫。在充分扩张宫颈及吸宫开始以前不宜应用缩宫剂。吸宫标本选择新鲜的贴近宫壁的小水疱样组织送病理检查。 对 40岁以上，滋养细胞高度增生，无随访条件者应给予一个正规疗程的化疗作为预防性化疗。对 40 岁以上无生育要求者，可在以上治疗后，待hCG完全恢复正常以后行子宫切除以防恶变。葡萄胎治疗后应工具避孕并随访1年，随访内容包括： 1.hCG 监测葡萄胎排出后每周1 次，至连续3 次正常后改为每月1 次，仍正常者半年后改为3 个月1 次，至随访1年；2.注意咳嗽、咳血，定期肺片检查，注意发现肺部阴影；3.定期妇科检查，注意阴道出血等症状，注意发现阴道结节、子宫增大等阳性体征。（二）侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌的治疗 治疗原则是以化疗为主，手术仅在一些特定情况下施行。 1. 化疗 （ 1）化疗方案的选择：侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌对化疗敏感，有效的化疗药有5-Fu、KSM、MTX 等，可利用这些药物单一用药治疗，但目前多采用联合化疗，单一用药仅在早期无转移的低危病人中应用。各种联合化疗方案很多，较常用的化疗方案及适用情况（表19-21）。表 19 国内治疗恶性滋养细胞肿瘤常用的单药化疗方案
表 20 国内治疗恶性滋养细胞肿瘤常用的联合化疗方案
表 21 EMA-CO 方案（适用于复发及耐药病人）
静脉给药对肺转移的治疗较好；口服给药对肝及消化道转移效果较好；超选择肿瘤供血动脉插管灌注给药，可提高疗效并降低毒副作用，病灶在子宫者可行子宫动脉灌注，肝转移病灶可行肝动脉灌注。化疗药物都很难通过血脑屏障，对脑转移病人应行鞘内注射。 滋养细胞肿瘤化疗应用 hCG 监测，如果连续二个疗程hCG 下降不显著，则宜及时更换化疗方案。滋养细胞肿瘤化疗应用hCG 监测，如果连续二个疗程hCG 下降不显著，则宜及时更换化疗方安。 滋养细胞肿瘤化疗应持续到hCG 降至正常、临床无症状、临床检查无阳性体征（包括 B 超及肺片等影像学检查），而后再继续1-2 疗程的巩固方可停药，完成治疗。（ 2）毒副作用的处理：各种化疗药物均有毒副作用，处理不当可引致严重后果。1）骨髓抑制：主要表现为白细胞和血小板的减少，尤其在联合用药时表现突出。在疗程开始前遇白细胞计数 <4X109/L 或血小板<100X109/L $-@ 0 G 时应暂缓给药；在疗程中宜隔日检查血象，遇有上述情况应暂停用药，第二天再查血象，如血象恢复则继续用药，如连续3 日血象不恢复则停止此疗程，待血象恢复后再重新开始。药物对骨髓的抑制均能自然缓解，对危重病人应采取预防感染的措施，必要时可进行成分输血或应用集落刺激因子（升白能、惠尔血、格拉诺赛特等）治疗。 2）口腔溃疡：有些化疗药物可引起口腔溃疡，一般在用药后 1 周左右出现。在疗程中一旦发现口腔溃疡则应停药，以免溃疡继续加重。在出现口腔溃疡后应进行口腔护理。3）消化道反应：最常见的是恶心、呕吐，多在用药后即开始，并逐渐加重，停药后可自然停止。可用枢服宁、胃复安、维生素"# 等镇吐药。有些化疗药还可引起腹痛、腹泻，停药后可自然消失。在疗程中出现水样便 >3 次/ 日则应停药，并预防发生伪膜性肠炎。4）药物性肝炎：主要表现为转氨酶升高。在每疗程开始前应常规检查肝功能，如遇肝功不正常，应延迟给药并给予保肝治疗。 5）其他：应用 MTX 后可引起皮疹，严重者可造成剥脱性皮炎；应用KSM 等后可脱发，严重者可全秃；应用5-Fu 后可心电图不正常；应用6MP 后可出现沿输注静脉的皮肤色素沉着；以上情况在停药后均可自愈。2. 子宫切除 目前认为对侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌施行子宫切除手术的指征有： 1)病灶造成子宫穿孔需急症手术者；2)对化疗已产生耐药，且证实病灶仅在子宫者；3)化疗已结束，hCG 已在正常范围，为预防日后复发而行子宫切除者。应行扩大的子宫切除，注意高位结扎卵巢动静脉，游离输尿管切除宫旁静脉丛。 3. 转移病灶的治疗 （ 1）阴道转移：静脉化疗可控制阴道转移，对较大的阴道转移结节，可在其周边以5-Fu 250mg 粘膜下注射。（ 2）肺转移：静脉联合化疗，含更生霉素疗效好。如经多疗程化疗，全身其他病灶消失，仅在一叶肺上有病灶不消退，可行肺叶切除。（3）盆腔及宫旁转移：静脉化疗可控制，盆腔动脉插管化疗或经阴道行宫旁注射5-Fu治疗可提高疗效。 （4）肝转移：静脉化疗有效。对较大的或较广泛的肝转移可行肝动脉插管化疗，疗效显著。 （5）脑转移：一般化疗方法很难控制脑转移，但鞘内注射或颈内动脉插管给药效果好。 4. 随访 侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌治疗后应严密随访 3年（最好5年），随访内容应包括常规查体（含阴道检查）、hCG 测定及肺片检查等。随访时间应在治疗后每3 个月1 次，半年后每6 个月1次，2年后每年1 次，至第5年。（三）胎盘部位滋养细胞肿瘤的治疗 胎盘部位滋养细胞肿瘤对化疗不敏感，因此对已有子女而无生育要求者，应行子宫切除；对有生育要求者，可在诊刮后给予化疗，但应严密观察，经化疗病情无明显好转亦应考虑切除子宫；对已有转移者应采用化疗 + 手术的治疗，但预后不良。
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||